孩子出生时,你是否剥夺了他/她的第一次干细胞移植?

文章《脐带血保存还是不保存?看完这篇文章你就不纠结了》发表之后,有读者私下告诉我说现在出了一种新的方式,叫做“晚断脐”。而她给她的孩子采用的就是这种办法。

本着对孩子负责任的态度,我查阅了国内外的相关文献,于是有此文章。这里还是先给出结论,想要弄清楚来龙去脉的家长可以继续阅读。结论如下:

        基于目前的文献,我们建议在所有健康的婴儿生产过程中,应强烈考虑晚断脐,且在早产婴儿生产过程中,无其他紧急危及早产儿生命的情况下,操作晚断脐。

背景

        近几十年来,断脐的时间点一直是医生们争论的焦点[1,2]。虽然没有明确的证据也没有明确的优点,但是早断脐一直以来都是现实分娩中最常用的办法[3,4]。

        在最近的Cochrane的研究[5]中,早断脐被定义为出生到1分钟这个范围内。(中国的文献一般都是定义在5-10秒的范围内)。而晚断脐的定义为大于1分钟,直到脐带停止波动[6]。正常的断脐时间一般在30秒到1分钟之间。然而,对于断脐时间有比较多的争议,这里大家知道一下就好,不需要深究。

在现代医学中,早断脐是为了促进婴儿复苏和稳定,同时也是因为担心晚断脐可能产生不利影响[7]。此外,在大力推广存储脐带血的这个时期,早断脐是为了采集大量的血液,因为脐带血移植的成功与移植细胞的数量有关。然而,大量的临床和元分析研究(研究者对某一议题的所有相关研究结果,进行定量的整合)表明晚断脐能够增加婴儿血容量并预防贫血,而没有严重副作用[8-10]。

接下来我们就出生时脐带血里面的造血干细胞的存在这一方面讨论晚断脐的重要性。

婴儿早期的造血功能

        为了弄清楚断脐时间与干细胞之间的关系,首先需要了解人类围产期早期造血的情况(围产期:是指怀孕28 周到产后一周这一分娩前后的重要时期)。

        在胚胎形成的2周左右,胎儿造血开始于卵黄囊中的基质细胞。

6周时,从卵黄囊迁移的多能干细胞在6周时发生肝造血,但卵黄囊造血持续到10周。

6-20周,肝脏是胎儿血液成分的主要来源。

20周,轴骨中的髓质部位开始造血,多能干细胞从肝脏迁移。随着骨髓(BM)造血的开始胎儿肝脏中的造血逐渐减慢,但肝脏造血仍然持续到胎儿出生[11]。

胎儿被分娩后,其造血功能将从肝脏完全转移到骨髓。

因此,一直到出生,胎儿的多能干细胞不断向骨髓迁移[12],这也表明此时多能干细胞应该存在于包括脐血在内的胎儿循环中。由于胚胎干细胞在胎儿循环中的显著存在,断脐带时机的问题非常值得引起我们的注意

早断脐与晚断脐

        早断脐与晚断脐相比,晚断脐可以让胎盘中的血液输送到婴儿体内,这种胎盘输血可以增加婴儿的血液量,最多可达30ml/kg体重.这取决于以下几个因素:断脐时间、第一次呼吸和哭泣的时间、重力的影响、分娩方式以及第二产程(又叫胎儿娩出期,是指从子宫口开全到胎儿娩出)的子宫收缩强度[13—17]。

        血容量的增加对于早产儿尤其重要,因为他们比足月儿拥有更少的胎儿-胎盘血容量,如果立即断脐,则会增加低灌注的风险(低灌注是指向大脑或手部等器官或四肢供血不足)[18,19]。

低灌注可能会破坏脑血流的稳定以及预防压力-被动循环所必需的自动调节功能[20]。国内外的专家学者做过很多实验分析比较早断脐和晚断脐之间的差异。在早产儿中,延迟至少30秒的断脐,可以减少脑室内出血、迟发性败血症和贫血的发生率,并且能减少输血的需要[6,21]。

与妊娠30-36周的新生儿早断脐相比,延迟1分钟的晚断脐可以使红细胞体积/质量和每周红细胞压积显著升高(红细胞压积是旧称,现在称红细胞比容(HCT)。)[22]。此外,晚断脐可以改善早产儿在生命前24小时内的脑氧合状态(脑氧合状态是反应脑组织血流动力学,脑氧传递和脑氧代谢的综合指标)[23]。

        最近的一项研究得出结论,晚断脐是安全的,并且在产后适应初期不会危及早产儿[24]。对于足月婴儿,将断脐时间延迟至少2分钟,可以减少新生儿期贫血的发生率,预防出生后,前3个月的贫血,并持续6个月丰富铁储存和铁蛋白水平[25]。

        这对于那些在婴儿期和儿童期贫血非常普遍的发展中国家的患者尤其重要[26-31]与大多数医生的看法相反,晚断脐的一些潜在副作用:呼吸急促或咕噜声、高胆红素血症(通常认为会引发黄疸)、红细胞增多症和高粘度的风险,这些副作用在临床上并不显著,并且是生理补偿机制的一部分[25—31]。

晚断脐的另一个潜在好处是确保婴儿在出生时能够接收到必要的凝血因子的完整补充,因为分娩的整个过程已经开启了母亲和婴儿的凝血(血液凝固,是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程,是生理性止血的重要环节。)和纤溶系统(血液凝固过程中形成的纤维蛋白,被分解液化的过程,叫纤维蛋白溶解(简称纤溶)[32]。这表明晚断脐有助于脐带血流入到婴儿体内。

当然,仍然有许多支持早断脐者,或者至少是不延迟断脐,特别是那些研究脐带血储存和移植的医生或者研究者。晚断脐后的脐带血量对于脐带血的捐赠来说是不够的[33, 34]。因此,有人建议脐带血采集者可以尝试尽早钳夹以迫使更大的胎盘残余体积,尽管这种做法被认为在伦理上不合适的[35]。

        还有其他原因支持早断脐,尤其是为了脐带血库的发展[12]。

首先,脐带血的获取被认为不仅是早产儿的生理事件,它对足月和健康新生儿也是非常重要的。足月分娩时,新生儿通常具有过量的血红蛋白以补偿缺氧的产前环境,随后在暴露于含氧量更高的宫外环境之后,他们会经历短暂的生理性贫血[12]。正常饮食的婴儿从红细胞的自然缺乏中恢复过来并不困难。因此,即使对采血进行早期钳夹,健康的婴儿也能够容忍血红蛋白的相当大的降低,而不会有有害的副作用[12]。

第二,正常的断脐时间可以为将来的移植提供适当的血容量[12]。如果在健康足月婴儿中不必要地延迟断脐,并且随后没有收集脐血,脐血中的宝贵干细胞将被丢弃。因此,支持早断脐者认为应反对任何浪费收集干细胞机会的意图,特别是在缺乏证据表明脐带血储存与随后发生的贫血之间的关系的情况下[12]。

第三,尽管晚断脐似乎增加了红细胞压积和红细胞体积,但从临床来看,如Apgar评分(新生儿评分)和机械通气(机械通气是在呼吸机的帮助下,以维持气道通畅、改善通气和氧合、防止机体缺氧和二氧化碳蓄积,为使机体有可能度过基础疾病所致的呼吸功能衰竭,为治疗基础疾病创造条件。)要求方面,即使在早产组中也没有显著差异[22]。此外,晚断脐的临床益处,如减少脑室内出血和输血仍然是有争议的[22]。

脐带血中的造血干细胞

细胞组成

        如上所述,目前关于断脐时间的争论已经非常激烈,因为脐带血对于干细胞移植的价值,超出了婴儿贫血的简单问题。从胎盘向婴儿输血不仅给婴儿额外的血容量以稳定循环系统和丰富铁储存,而且还提供重要的细胞成分,如脐血中所含的造血干细胞。

众所周知,脐带血中的造血干细胞用于移植治病,并且随着时间的发展,脐血衍生出的其他类型的干细胞在细胞治疗中也具有重要的价值。人类的脐带血作为多能干细胞的储藏库发挥着重要作用,可提供多种干细胞,如造血干细胞、内皮细胞前体、间充质祖细胞和多能/多能系干细胞[36-38]。人类脐血造血干细胞不仅是最原始的,而且能够在很长一段时间内重新繁殖新的细胞系[39-41]。

体外,人类脐带血衍生的造血祖细胞(造血祖细胞:造血干细胞在一定的微环境和某些因素的调节下,增殖分化为各类血细胞的祖细胞,称造血祖细胞)可以在含有多种生长因子的长期培养物中增殖,并具有更长的端粒(端粒,简单解释就是DNA末端的那一段特殊序列)[42],与成体干细胞相比具有更高的集落形成能力[43]。

因此,与成体骨髓干细胞相比,人类脐血干细胞移植在更大程度上恢复了造血祖细胞的宿主库[44]。即使一个脐带血样本也能够为短期和长期移植提供足够的造血干细胞[45]。

人类脐血中一部分单个核细胞主要由淋巴细胞和单核细胞组成[46]。与成人外周血(外周血是除骨髓之外的血液)相比,人类的脐带血淋巴细胞更接近B细胞群(B细胞最主要的功能是生产各种各类的抗体),但绝对T细胞(CD3)数量较少,CD4+/CD8+比值较高[46,47]。此外,相比较CD34造血祖细胞体外分化的B细胞的特性来说,脐血分化出来的前体B细胞不如成人血液衍生物分化程度高[48]。与其他来源的血液相比,人类的脐带血具有更多的未成熟T细胞,但成熟记忆细胞[47,49]和CD56细胞毒性T细胞[49]的数量较少。此外,脐血淋巴细胞表达较少的前炎性细胞因子及其受体,如白细胞介素(IL)-2、IL-6、IL-7、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素-γ[50,51]。相比之下,它们产生的IL-10(抗炎)水平高于成人血液中的淋巴细胞[51,52],后者抑制树突状细胞CD86的表达。因此,这些反应似乎抑制了T细胞介导的免疫反应的开始[53]。此外,IL-10水平的升高可能激活调节性T细胞,从而进一步抑制抗原特异性免疫应答[54]。

人脐血单核细胞和树突状细胞也不成熟。脐带血单核细胞对刺激成人单核细胞的肝细胞生长因子(HGF)没有反应 [55]。随后,它们不能诱导特殊细胞粘性分子,而特殊细胞粘性分子是抗原呈递的关键[55]。脐带血单核细胞中人类白细胞抗原- dr的表达也较少。与成人细胞相比,白细胞抗原-DR降低了它们细胞的毒性[56]。此外,脐带血单核细胞很难分化为成熟树突细胞以激活幼稚T细胞,即使使用特殊的刺激性细胞因子[57]。与成人血液不同,脐血中的树突细胞具有淋巴细胞特征,更有可能在新生儿组织中定植[58]。淋巴样树突状细胞促进抗炎T-helper 2的细胞反应,它可能与幼稚T细胞一起抑制免疫和炎症反应[58,59]。有趣的是,脐带血[49]中大量存在自然杀伤细胞(NK)。它们能够抑制T细胞增殖、降低肿瘤坏死因子-产生[60]。相比之下,脐带血中天然杀伤细胞的细胞毒性远低于成人血[61]。

人脐血单个核细胞有两种不同的亚群,即粘附细胞和漂浮细胞[62]。在悬浮细胞群中检测到大量的干细胞抗原和神经细胞标记物,粘附细胞群中主要含有表达造血抗原的淋巴细胞(~53%)。这些发现不仅表明在单核脐带血细胞中存在一个非造血亚群,而且也表明了其分化为其他不同谱系细胞的潜能。

间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)和类MSC祖细胞可以从羊水、胎盘和华顿氏胶中分离得到[63]。间充质干细胞也被发现是脐带血细胞的一小部分[63-65]。华顿氏胶和人体脐静脉内皮细胞密切相关,也显示出干细胞样的特性,可能具有与脐带血同样有着强大功能的造血细胞和间充质细胞群。目前尚不清楚,除了脐带血中的那些细胞外,是否还有其他细胞可能在出生时进入婴儿体内,因此脐带血细胞对孩子的潜在作用值得研究。因此,华顿氏胶和人类脐静脉内皮细胞的细胞的广泛的应用并不能支持晚断脐,除非弄清楚其他非脐带血细胞和婴儿之间的相互作用。来自人体脐带血的间充质干细胞表现出了出色的可塑性,包括分化成3种衍生细胞的能力[65-67]。在特定的生长条件下,脐带血中的间质干细胞可分化为成骨和软骨细胞[68]。在神经分化培养基中培养后,脐血间充质干细胞表达神经细胞抗原,如胶质纤维酸性蛋白(星形细胞标志物)和TuJ-1(神经祖细胞标志物)以及反映神经分化的中间丝蛋白,如波形蛋白,巢蛋白[69]

脐血干细胞的实用性

        凭借脐血干细胞的独特和未成熟特征,自1972年首次脐血移植治疗16岁男性急性淋巴细胞白血病[70]以来,人脐血干细胞已成功地移植治疗多种疾病儿科遗传、血液学、免疫学、代谢和肿瘤性疾病[71-82]。它们体外分化为非造血细胞的能力,已促使科学家研究这些细胞的其他潜在临床应用。

如上所述,脐带血细胞具有突出的多能性、高增殖能力、高自我更新能力、独特的T细胞不成熟性、递呈抗原和炎症刺激能力减弱、端粒长度延长、抗炎等特性。[12, 83]。最重要的是,相比于其他成人干细胞,如骨髓间充质干细胞,脐血细胞的先天不成熟,包括其免疫幼稚,可能达到这些细胞在造血和体细胞器官移植方面的最佳效果。这些不成熟的特性有助于降低免疫排斥反应的发生率,包括移植物抗宿主病(GvHD)和/或抑制移植后有害的炎症反应,即使它们来自异体供体。因此,这些特征可以允许相对灵活的供体-受体匹配要求,从而缩短治疗准备期[83]。罗查等人[84]发现,当两种来源均来自白细胞抗原相同的兄弟姐妹时接受人脐血移植的儿童GvHD发病率明显低于接受骨髓移植的儿童。此外,即使是不相关的,白细胞抗原不匹配的脐带血受体也比白细胞抗原相匹配的骨髓受体具有更低的GvHD发生率[85]。

实验动物模型中,在缺血性脑卒中后静脉输注人脐带血干细胞已经观察到令人鼓舞的结果。我们观察到梗死体积的减少和运动损伤的恢复,这取决于给药时间和细胞剂量。脐血干细胞对中风患者的神经保护作用似乎与诱导神经营养生长因子[90]和/或血管生成因子[91]的释放和炎症的减少[92]有关,而不是与细胞替换有关。

脐带血干细胞也已被用于治疗先天性代谢性疾病。例如,Sanfilippo综合征B型(黏膜多糖症III型B)是一种常染色体隐性遗传病,其病因是缺乏α- N-乙酰氨基葡萄糖酶。患者正常发育2年后出现临床症状,出现进行性脑和全身多器官畸形。越来越多的数据支持脐带血细胞在这种毁灭性疾病的体内外移植的潜力[93-95]。此外,在新生儿围产期缺氧缺血性脑损伤的新生大鼠模型中,腹膜内移植人脐血单个核细胞致使这些细胞并入受损的大脑,并产生减轻脑性瘫痪的神经学影响[96]。

出生时第一次造血干细胞移植

        人类的第一次且自然的干细胞移植发生在出生时,那时胎盘和脐带开始收缩并向新生儿泵血。当两室的血液平衡后,脐带停止脉动,随即血流停止。这种现象发生在大多数胎盘哺乳动物中,除了人类,大多数物种允许这种输血自然停止。

        人类通过早断脐来操纵从胎儿到新生命的过渡,这意味着大自然的第一次干细胞移植被缩减,从而剥夺了婴儿额外的干细胞。无论如何,干细胞在包括中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、血液系统、免疫系统和内分泌系统在内的许多器官系统的发育和成熟中发挥着重要作用[97-102]。

新生儿许多疾病的病因与发育迟缓及不成熟有关。此外,每个器官系统在婴儿出生后仍继续发育。因此,在出生时,婴儿被人为丢失干细胞可能会影响他们日后的发育,并使其易患慢性肺病、哮喘、糖尿病、癫痫、脑瘫、帕金森病、感染和肿瘤等疾病。特别是早产婴儿出生后脐带血细胞的转移可能是非常重要的因为妊娠24 – 31周出生的婴儿的脐带血中,原始造血祖细胞和长期培养启动细胞的浓度高于足月出生的婴儿的脐带血[103]。

因此,这些干细胞是否可以移植到新生儿尤其是早产儿,断脐的时间是关键。而晚断脐是一种生理、安全和廉价的方法,可以避免丢失如此重要的干细胞,如果没有捐赠脐带血的计划的话。

通过晚断脐可避免干细胞丢失,并可能潜在地降低与许多新生儿疾病相关的发病率和死亡率(表1)。

表1
新生儿常见疾病与器官系统不成熟有关。有证据表明,对前五种所列疾病晚断脐是有益的。只有一个参考文献提及。剩下的五种疾病还没有最终证明是因为晚断脐来改变的。值得注意的是,迄今为止,对心室周围白质软化症的有较好的治疗作用仅在绵羊试验中显示出来。
紊乱(参考)
        呼吸窘迫综合征[13]
        早产儿贫血[22]
        脑室内出血[24]
        脓毒症[104]
        脑室周围白质软化症[105]
待确认
        慢性肺部疾病
        早产儿呼吸暂停
        早产儿视网膜病变
        坏死性小肠结肠炎
        动脉导管未闭

需要考虑的一个重要问题是晚断脐的长期影响。本文作者并不知道在动物或人类身上有任何追踪到成年的研究。在人类相关的研究中,最长的研究时间为6-7个月,并且仍然可以观察到一些关于铁状态和运动障碍的益处[27][106]。至关重要的是要进行长期随访研究,以确定已得知的晚断脐的好处是否是长期的,或是否可能出现其他好处。

结论

        研究者和临床医生对关于断脐时机的选择和脐带血的采集方法的结论缺乏共识。然而,晚断脐和干细胞库并不是相互排斥的行为正如一些作者所建议的[8],相比之下,最重要的是如何避免有价值的干细胞在分娩过程中的损失。

        首先,晚断脐应该推荐给那些只能获得有限医疗保健和假定营养不良的人群,以及那些因为经济或其他原因而选择不储存脐带血的人群对于早产儿来说,断脐时间也应该适当推迟,以便提供足够的血容量和干细胞,但那些需要立即复苏的婴儿除外。对于健康的脐带血献血者,应避免不必要的、过度的延迟断脐。

到目前为止,对于新生儿在围产期正常发育所需的最佳干细胞数量还没有达成共识。尽管如此,如果在正常时间进行断脐,它不会妨碍保证新生儿健康发育所需足够数量的干细胞的迁移。此外,即使是正常时间的断脐也足以预防产后贫血。足月健康婴儿,可以为干细胞库收集足够的血容量。然而,如果脐带血在正常时间或延迟断脐时间产生有限数量的单核细胞,那么作为干细胞的来源,从脐带血和其他组织(如脐带组织和胎盘)中分离、保存和扩增干细胞的更新方法将减少对脐带血的依赖。

将来,在晚断脐后残留的胎盘血容量可能产生足够数量的干细胞,这些干细胞可以被扩增并储存起来用于移植。这种做法将一方面让婴儿得到晚断脐的生理益处,另一方面仍然产生干细胞供将来移植使用。

总之,在哺乳动物出生时,干细胞的自体移植通过脐带自然发生。晚断脐可增加对婴儿的干细胞供应,从而得到先天性干细胞移植的疗效,从眼前的益处看,可避免一些新生儿的常见疾病,从长远的益处看,可以预防与年龄有关的疾病。因此,基于目前的文献,我们建议在所有健康的婴儿生产过程中,应强烈考虑晚断脐,且在早产婴儿生产过程中,无其他紧急危及早产儿生命的情况下,操作晚断脐。

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